荷兰生物制药行业蓬勃发展

欧洲药品管理局迁址将为荷兰带来机遇

欧洲药品管理局(EMA)因英国脱欧将于2019年从英国迁至荷兰阿姆斯特丹,荷兰的生物制药行业喧嚣顿起。荷兰的这一新兴行业在GEN的最新生技园区报告中排名第四,并在本土和国际专业知识方面具有真正的闪光点。

据荷兰经济事务与气候政策部的《荷兰卫生》称,荷兰有420家生物制药公司,由12所从事生物医学研究的大学和在120英里半径范围内的8所大学医疗中心提供支持,其规模与剑桥地区的英国生命科学园区类似。荷兰生命科学产业正开始积极利用欧洲药品管理局的迁址带来的黄金机会。

利用精英抗体

荷兰的AIMM Therapeutics是一家颇有前途的生物技术公司,正在开发基于抗体的疗法。该公司从阿姆斯特丹大学的学术医疗中心分离,定址于阿姆斯特丹,从2004年开始使用与大多数制药和生物技术公司完全不同的方法开发治疗性抗体。

AIMM Therapeutics的首席执行官John Womelsdorf博士表示,AIMM采用一种“逆向方法”,不是通过筛选大量的库来寻找与疾病靶点结合的单克隆抗体(mAb)。“我们依靠人类免疫系统对系统自身选择的目标产生抗体反应。AIMM通过挖掘治愈的癌症患者的B细胞库,即所谓的“精英反应者”,就能够确定结合新肿瘤特异性靶的人类抗体。与从靶选择开始的传统方法不同,AIMM从选择功能性抗体开始。随后这些mAb被用于确定患者免疫系统所选的肿瘤靶。这种无偏差方法找出了可被患者免疫系统利用的新弱点,从而达到治愈效果。我们相信这些抗体可广泛用于治疗许多患者。AIMM的技术让上述治疗得以实现,并能够使精英反应者的整个B细胞库永生。”

AIMM公司最初开发了针对CMV、RSV、流感和MRSA等传染病的计划,生产了已进入第二阶段的抗体,并在RSV方面已进行第二(2)/第三阶段的关键试验以及末期临床前开发。Womelsdorf教授说:“我们的RSV抗体MEDI8897的效力是市场上任何产品的100倍,并且正在与美国医学免疫公司(MedImmune)联合开发。该抗体最初来自一名幼师,毫无疑问,由于她经常会通过孩子接触到RSV,因此她获得了对于该病毒的强大保护能力。”

该公司目前正在开发用于肿瘤适应症的抗体。Womelsdorf博士描述了他们的一种重要抗体 – AT1412:“这种抗体选自患有脑转移癌的4期黑色素瘤患者,该类患者尽管患有这种恶性癌症,但在成功接受基于T细胞的免疫治疗的12年后仍然健在,也未再发现肿瘤。”他补充道:“我们用我们的AIMSelect发平台筛选了该类患者的B细胞库,并发现了一种与传统筛选中永远不会见到的改性CD9抗原表位结合的抗体。这种名为AT1412的抗体进行了取自无关供体的黑素瘤、结肠癌、肺癌和乳腺癌细胞的筛选,结果显示,这种改性CD9在所有这些测试的肿瘤中都可见到。”

Womelsdorf博士还介绍了AT1412的有趣临床前数据。数据显示,在植入抗性黑色素瘤细胞系的小鼠中,已知对检查点抑制剂无反应的SK-Mel-5在用抗PD1 mAb(Nivolumab)治疗后继续生长了28天。而用AT1412或AT1412和Nivolumab治疗的肿瘤在28天内减小。AIMM Therapeutics正在继续开发用于治疗黑色素瘤的AT1412。Womelsdorf博士表示,传统抗体通常结合在肿瘤细胞上过度表现的靶,但也在健康组织上有表现,从而产生剂量限制性毒性和次优疗法。他总结道,“在寻找具有此类肿瘤特异性靶的抗体时,我们已经展示了癌症研究的新范例”。

细胞治疗推动力

荷兰的生物技术公司也正在加强细胞治疗领域,乌得勒支的Gadeta等公司采用另一种方法开发基于T细胞的疗法。该公司已开发出一种技术来设计alpha beta T细胞的疗法细胞来表现gamma delta T这些超动力T细胞被称为TEG(设计用于表现确定的gamma delta 的T细胞受体)。

Gadeta首席执行官Shelley Margetson解释道:“Alpha beta T细胞在血液中具有高度细胞毒性和丰富性,但它们需要表现细胞表面主要组织相容性复合物(MHC)蛋白质以用于靶识别,而gamma delta T细胞不需要抗原处理和肽表位的呈现。相反,这些gamma delta T细胞对细胞受到压力时产生的分子起反应,杀死潜在的肿瘤细胞。但这种情况很罕见,同时半衰期短。因此,通过用gamma delta细胞受体取代alpha beta细胞受体,我们获得了结合alpha beta细胞受体和gamma delta细胞受体优势的T细胞,并可以靶向固体肿瘤,这点与CAR-T细胞(主要是alpha beta细胞受体)不同。”

该公司目前有两种T细胞产品:处于治疗急性髓性白血病(AML)和多发性骨髓瘤(MM)的第一阶段剂量递增安全性试验的TEG001,以及处于临床前开发阶段的TEG002。

Margetson称,两种T细胞候选产品都有一个改变构象的CD277靶。Margetson补充说:“细胞承压时会触发一条通路,使CD277改变其构象,使我们的TEG可以看见细胞,就像在一个满是游泳者的游泳池中能够看到那些遇到麻烦的人。我们的TEG只会光顾那些有麻烦的细胞,将其挑出并销毁。”

据Margetson称,TEG靶向实体瘤技术促成了美国细胞治疗公司凯特药业在2018年7月与Gadeta建立战略合作伙伴关系。Margetson说:“与凯特达成合作协议后,最知名的CAR-T公司之一成为我们的大哥。”

Gadeta目前正在与HUB(哈伯雷特类器官技术)在类器官方面合作,以确定对其TEG和TEG002治疗有反应的肿瘤,并正致力于改善其细胞治疗生产过程。Margetson总结道:“目前我们基本都是手工制造,但我们正在用MiltenyiCliniMACSProdigy®产品以达到更多自动化至制造,并正在对Lonza的Cocoon多技术进行验收测试。这将减少TEG的生产时间并让我们可以更好控制TEG的质量。”

未来展望

荷兰人建立了良好的设施和公司,有时还能应对可能的风险。例如,2010年默克公司关闭位于阿姆斯特丹以南70英里的Oss的欧加农研发设施,这是一个基于公共和私人合作伙伴之间的合作之下所创建的新生命科学园区,被称为Pivot Park。这一园区拥有筛查设施等设备设施,其中包括一系列机器人药物筛选和生物分析系统,以及一个包含30万种类药物化合物库。这一设施和其他设施可用于开放获取的研究,这对资金紧张的初创企业和不断壮大的生物制药公司颇具吸引力。

长期以来,荷兰人一直善于构建有益的国际关系,据“荷兰卫生”估计,70%的荷兰生命科学公司与外国公司合作。此外,由于大多数荷兰国民都会双语(可流利说英语和另一种语言),且大学的大多数科学和技术学术课程都用英语授课,因此,荷兰对许多希望在欧洲建立基地的美国和斯堪的纳维亚生命科学和生物制药公司来说都是一个有吸引力的国家。例如,2017年,丹麦生物技术公司Genmab在乌得勒支开设了一个研发基地,开发用于肿瘤适应症的单克隆抗体。此外,强生旗下的杨森制药、凯特药业等其他公司也在这里进行生产制造方面的投资。

2018年10月,杨森疫苗与预防在莱顿开设了新的一次性疫苗推出设施,用于生产晚期候选疫苗的临床试验用品,包括HIV预防性疫苗。在新设施中,杨森的科学家将利用包括强生公司于2011年收购荷兰生物技术公司Crucell时获得的杨森的PER.C6®细胞系在内的多种平台技术。杨森疫苗工艺和分析开发负责人Dirk Redlich博士对新设施信心满满,他说:“我们对我们提供转化疫苗的能力很有信心,因此我们建立了这个先进的研发中心,这就是我们的出发点。”

已经在阿姆斯特丹设有欧洲总部的凯特药业也对荷兰充满信心,并计划在荷兰开设一个占地117,000平方英尺的新设施,用于癌症细胞疗法的生产。凯特药业相信其位于Hoofddorp的SEGRO阿姆斯特丹空港工业区(SEGRO Park Amsterdam Airport)的新场地将使其能够更有效地向欧洲的癌症患者提供其细胞疗法。

兽用疫苗公司Vaxxinova的首席执行官Victor van Solinge总结道:“荷兰是个很小的国家,我们必须拥有开放性思维,并在每个领域与欧洲其他国家以及欧盟以外的国家合作,而不单是在生命科学领域。” Vaxxinova公司于2017年将其国际总部从德国不来梅迁至荷兰的奈梅亨,迁址的原因很多,其中一个原因就是这里的人们可以采取更加多边的方式。

他补充说:“由于奈梅亨位于德国与荷兰交界处,人员可以在边境自由流动,因此我们使用这两个国家的农业生物技术基础设施并从中受益。”

虽然目前不少国家持有保护主义立场,但似乎在荷兰已经根深蒂固的这种合作态度将会帮助荷兰的新兴生物制药行业不断创造辉煌。

(文章译自基因工程与生物科技新闻)

2019年01月10日

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