荷兰顶尖生物制药企业的创新成果

生物制药是荷兰的一大优势产业。欧洲药品管理局迁址阿姆斯特丹便是对荷兰在这一领域领先地位的肯定。

生物制药离不开创新，而荷兰一直致力于为企业和研究机构提供创新的土壤。多年来，荷兰在全球创新指数排行榜上稳居前五，生命科学与健康专利申请数全球前十，始终与许多面积和人口数倍于己的大国分庭抗礼。

11月，荷兰王国驻沪总领事馆的科技与创新部门联合9家最具创新创造力的荷兰顶尖生物制药企业和机构，举办了一场成功的数字路演活动和9场深入的一对多圆桌讨论，旨在搭建集深入对话、见解分享和加强沟通于一体的平台，积极推动荷中制药产业的长期合作。

今天，我们就来回顾一下这9家企业和机构的创新实力和成绩。

能助您跨越规模化生产鸿沟的Intravacc

从科研到规模化生产从来都不是一件易事，甚至存在着难以逾越的鸿沟。即便是非常有希望的疫苗也不一定能走出实验室。

Intravacc对自身的定位，正是做科研和大规模GMP生产之间的那座桥梁——通过消弭两个领域的认知差异，大幅降低疫苗研发的风险和成本。

Intravacc位于在疫苗领域享有盛誉的比尔特霍芬，拥有一百多年的深厚技术和经验积淀、132名经验丰富的员工和先进的试验设备，曾向38个国家转让破伤风、白喉和流感病毒疫苗技术。

目前，Intravacc拥有由20个专利族群构成的四大疫苗专利技术平台，包括基于细胞的病毒开发平台、基于细菌外膜囊泡的OMV开发平台、全新的iBoost开发平台，以及可联合OMV平台技术、针对传染病的传统结合疫苗开发平台。

其中，iBoost用于开发肿瘤疫苗和治疗性疫苗，主要原理是通过抗体融合蛋白治疗肿瘤，靶向切断肿瘤细胞的血液供应，使肿瘤细胞死亡，一大优势是能够克服许多肿瘤治疗面临的耐药性问题。

除开发疫苗外，Intravacc还提供疫苗发现、试点生产、临床研究等服务，涵盖从研究到二期临床试验的各个环节。Intravacc的设备可运行不同的疫苗平台，并生产定制的GMP级试产样品，支持I期和 II期临床试验。

能让您少打疫苗的LiteVax

众所周知，目前主流的RNA疫苗需要注射两次，甚至在6-9个月后还需要补第三针。

若能减少疫苗接种次数，无疑能大幅降低接种难度和政府的公共卫生支出；同时，降低抗原剂量，增强抗体反应，也能为个人提供更强、更持久的保护。

LiteVax开发的疫苗佐剂LVA正有此功效。

LiteVax的研发团队拥有25年以上行业经验。LVA的免疫活性成分——碳水化合物单硫酸脂肪酸酯（CMS），是团队开发的第三代产品。

LVA具有卓越的功效、安全性和品质，且成本低廉，非常适合在中等收入国家推广。

LVA的原理是激活免疫T细胞，增加抗体反应，因此也可用于相同原理的治疗型肿瘤疫苗。

目前，LiteVax已为I期、II期临床试验提供了多批次产品，累计达10万剂次，并拥有符合GMP生产要求的材料。添加LVA的7项疫苗开发合作项目已获批；兔和大鼠GLP毒性研究已开始；与创新公司合作研发的一款流感疫苗的I期临床试验将于2022年下半年在欧洲和印度展开。

公司希望能在中国开展流感疫苗、低剂量单剂注射式新冠疫苗等的临床试验合作。

能将无菌检测时间缩短85%的Promicol

若存在微生物污染，检测速度无疑越快越好。

Promicol专利医药产品快速无菌检测平台Prenova®TCT3，能将无菌检测时间缩短80-85%。

2016年，Promicol参与了诺华KYMRIAH疗法（CAR-T疗法）的检测工作，将其无菌检测等待时间从14天缩短至48-72小时。

成立于2000年的Promicol，是三磷酸腺苷（ATP）生物发光技术，以及用于检测ATP激发的生物荧光的设备开发方面的专家和隐形冠军。其专利Prenova®技术，在无菌检测方面的表现遥遥领先于全球范围内的其他方法和技术。

ATP仅存在于活体中，因此ATP发光无菌检测是市面上最可靠的检测技术之一。

Promicol特别研发的三种试剂，能够仅仅“识别”出微生物中的ATP。培养基质中一般包含三种ATP来源：体细胞，游离ATP和微生物。第一种试剂可以破开体细胞，使其释放出ATP（释放出的ATP也成为了游离ATP）。第二种试剂则可以除去游离ATP（这些不是我们想要检测出来的ATP）。于是，反应体系中只剩下微生物。接着，加入第三种试剂，促使这些微生物释放细胞内的ATP（这些才是我们想要检测出来的ATP）。随后，再采用Novilite专利设备进行ATP荧光检测。若需要检测出所有的ATP（如无菌生产线），则不使用相应的试剂即可。

Novilite的检测精度高达1cfu，且设备小巧，完全自动化，基于开源软件。

抗击细菌耐药性的泛欧网络COMBACTE

细菌耐药性对全球人类健康构成严重威胁。每年，因耐药细菌感染而导致的死亡病例高达数十万，且极大地增加了医疗成本。

启动于2013年的COMBACTE项目是欧洲创新药物计划（IMI）“新药对抗顽结”项目的关键一环。COMBACTE在42个欧洲国家建立起了1000多家潜在临床试验点，是欧洲最大的临床和实验室研究网络。对于需要大范围招募病患的临床试验项目，与COMACTE合作无疑是最好的选择。

通过组建临床研究合作网络、促进学术界和产业界的合作。COMBACTE旨在加快新药研发速度，切实解决细菌耐药问题。

不仅医学界人士，其他领域的专业人士也被纳入合作网络。例如，统计学专家研究出更科学的试验方法，能够缩短临床试验的时间，使其更具成本效益。

COMBACTE目前有CLIN-Net、LAB-Net、STAT-Net和EPI-Net四个获质量认证的临床试验网络，以及在改善抗菌药物临床试验的COMBACTE NET、旨在解决碳青霉烯类耐药性问题的COMBACTE CARE、旨在解决耐药革兰氏阴性菌的COMBACTE MAGNET，以及旨在解决耐药艰难梭菌的COMBACTE CDI四个主要项目。

正如耐药性永远不会消失，COMBACTE也会长期存在。

线上培训中国合作实验室的Viroclinics-DDL

Viroclinics-DDL成立于2001年，是荷兰伊拉斯姆斯大学医学中心病毒学系的一家衍生企业。经过20年的大力发展和并购，规模已从十几人扩张到了目前的三百多人，并在鹿特丹、赖斯韦克和斯海克各有一个实验室，总面积超过1万平方米。

Viroclinics-DDL可为医药公司提供多种鉴定检测分析，且不仅能检测出多种传染病的病毒类型，还可测定病毒载量。除疾病诊断外，Viroclinics-DDL也提供药物临床试验各阶段的各项检测服务。

近年来，Viroclinics-DDL正大力拓展海外合作，并已与两家中国实验室建立了日趋紧密的合作关系。Viroclinics-DDL向合作实验室提供相应的培训，以保证检测方法的一致性，从而确保研究阶段检测结果的可比性。

全球疫情促使Viroclinics-DDL做出大胆革新，去年12月成立XChange业务组，负责向海外的合作实验室提供线上培训。

将改变21世纪药物研发的Mimetas器官芯片技术

传统的药物研发过程，是将复杂的疾病简化为一些可在皮氏培养皿中研究的细胞。此外，动物实验中所使用的动物也与人类相距甚远。以上两种简化使得真正的病患在用药时，仍需承担较大风险。

人类亟需一种全面的、能体现疾病本质的模型——器官芯片技术正是在这样的背景下应运而生。

其技术核心是由微管道构成的微流控芯片，旨在准确反映人体器官在健康和疾病状态下的微环境。在微管道的微流环境中进行三维细胞培养，更接近于人体内的环境，因此使用这种模型研发出的药物对患者也会同样有效。

具体而言，Mimetas的模型包含了上皮细胞、结缔组织、血管系统和免疫系统等最重要的人体部分。有了好的模型，还需要可靠的数据，因此MIMETAS还做了大量的仿真实验，如模拟炎症发生时，人体产生免疫T细胞并随血管输送至炎症部位的过程。MIMETAS的仿真实验，在世界上可谓独树一帜。而其OrganoPlate平台——由40-96个芯片组成的微量滴定板——则可帮助企业实现高通量筛选。

Mimetas的服务对象几乎涵盖了全球前50大制药公司。其服务流程包括：开发疾病模型，设置实验步骤，进行筛选，协助筛选苗头序列，选定候选先导分子，支持客户的ADME/Tox评估，甚至可以协助临床试验结果分析。

设备进入全球几乎所有实验室的Technobis

Technobis是全球领先的药物结晶实验仪器研发和生产商，为遍布全球的大型制药、精细化工、农用化学品企业及各类学术机构提供产品和技术解决方案。

Technobis Crystallization Systems研发和生产的多反应器设备，使客户能够在良好受控的条件下展开结晶研究。目前有Crystal16®，CrystalBreederTM和CrystallineTM三个型号，均可提供固态晶体筛选。只需4小时，就可获得温度依赖性溶解度曲线。

不仅如此，使用Technobis 的设备，可以使客户在做实验的同时就能进行初步分析，大大节省了开发时间。此外，其设备只需使用极少的样本量，因此能够节约研发成本。

Technobis可为早期研究、过程开发、晶体成形等各研发阶段提供支持，帮助企业在规模化投产前，快速并准确地获取产品结晶过程的关键参数。

逆减肥热潮而行的Orexa

传统的局部麻醉药不能口服，因为会使口腔麻木，抑制进食。现在，Orexa正在使这种情况得到改变。

Orexa是一家专业从事食物摄取量局部调节机制研究的企业。在研究减肥药物的过程中，发现了效果相反的药物——增重药。

增重药有助于解决营养不良问题，适用于急性适应症（如术后肠梗阻POI）、慢性适应症（如恶病质、神经性厌食症）及兽医应用领域。

Orexa拥有在动物和人体上消化道内局部使用麻醉药以增进食物摄入的专利权（已获欧盟和美国批准），并已开发出一种口服药配方，用于在胃部局部释放麻醉药（已在全球范围内提交专利申请）。

Orexa药物的有效性，已在多项动物研究和健康志愿者的I期研究中得到证明。针对术后肠梗阻和恶病质的IIa期研究，计划于2022年第二季度于欧盟内启动。

目前，Orexa正在寻找一家中国联合开发伙伴，充分挖掘中国市场的潜力。据Orexa估计，中国术后肠梗阻市场的销售峰值可达5-10亿人民币，而恶病质市场或可超过25亿人民币。

欺骗肠道的PharmaCytics

几乎所有病人都更希望使用口服药物而非静脉注射。PharmaCytics的“营养物—药物偶联物（NDC）”技术，通过“欺骗”肠道促进其对口服药物的吸收，使静脉药物的口服剂转化成为可能。

NDC技术将营养物通过连接子与药物或蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）偶联。小肠壁的营养转运体识别出营养物，并主动将偶联物递送入血流。随后，血液中的酶会切断营养物与连接子，并释放活性药物。

目前，PharmaCytics已开发出22种连接子和6种营养物，可根据客户提供的药物成分，量身定制偶联物组合。

在犬体内开展的临床前研究中，NDC产品可使口服生物的利用度增加5-10倍，远超目前的同类产品。

NDC技术可轻松实现规模化应用，且适用范围十分广泛，从小分子药物到PROTAC。

PROTAC是一项全新的小分子药物技术,可作用于传统靶向药物无法抑制的致病蛋白,使靶点从“无成药性”转变为“有成药性”。但目前绝大多数PROTAC均需要静脉给药。NDC技术可帮助其改良为口服药。目前，PharmaCytics正在自主研发一款用于乳腺癌的PROTAC药物，同时还在为一家大型药企的PROTAC药物提供口服剂转化技术支持。